காக்ரிலின்டைடு என்பது ஒரு செயற்கை பெப்டைட் ஆகும், இது அமிலின் செயல்பாட்டைப் பிரதிபலிக்கிறது, இது கணையத்தால் சுரக்கும் ஹார்மோனான இரத்த குளுக்கோஸ் அளவையும் பசியையும் கட்டுப்படுத்துகிறது.இது 38 அமினோ அமிலங்களால் ஆனது மற்றும் ஒரு டைசல்பைட் பிணைப்பைக் கொண்டுள்ளது.மூளை, கணையம் மற்றும் எலும்பு போன்ற பல்வேறு திசுக்களில் வெளிப்படுத்தப்படும் ஜி புரத-இணைந்த ஏற்பிகளான அமிலின் ஏற்பிகள் (AMYR) மற்றும் கால்சிட்டோனின் ஏற்பிகள் (CTR) ஆகிய இரண்டையும் காக்ரிலின்டைடு பிணைக்கிறது.இந்த ஏற்பிகளை செயல்படுத்துவதன் மூலம், காக்ரிலின்டைடு உணவு உட்கொள்ளலைக் குறைக்கலாம், இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைக்கலாம் மற்றும் ஆற்றல் செலவை அதிகரிக்கலாம்.காக்ரிலின்டைடு உடல் பருமனுக்கு சாத்தியமான சிகிச்சையாக ஆய்வு செய்யப்பட்டுள்ளது, இது அதிகப்படியான உடல் கொழுப்பு மற்றும் நீரிழிவு, இருதய நோய் மற்றும் புற்றுநோயின் அதிக ஆபத்து ஆகியவற்றால் வகைப்படுத்தப்படும் ஒரு வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு ஆகும்.காக்ரிலின்டைட் விலங்கு ஆய்வுகள் மற்றும் மருத்துவ பரிசோதனைகளில் நம்பிக்கைக்குரிய முடிவுகளைக் காட்டியுள்ளது, குறிப்பிடத்தக்க எடை இழப்பு மற்றும் வகை 2 நீரிழிவு நோயுடன் அல்லது இல்லாத பருமனான நோயாளிகளுக்கு மேம்பட்ட கிளைசெமிக் கட்டுப்பாட்டை நிரூபிக்கிறது.
படம் 1. AMY3R உடன் பிணைக்கப்பட்ட காக்ரிலின்டைடின் (23) ஹோமோலஜி மாதிரி.(A) 23 (நீலம்) இன் N-முனையப் பகுதியானது AMY3R இன் TM டொமைனில் ஆழமாகப் புதைக்கப்பட்ட ஒரு ஆம்பிபாடிக் a-ஹெலிக்ஸால் உருவாக்கப்பட்டது, அதே சமயம் C-முனையப் பகுதியானது புற-செல்லுலார் பகுதியை பிணைக்கும் நீட்டிக்கப்பட்ட இணக்கத்தை ஏற்கும் என்று கணிக்கப்பட்டுள்ளது. ஏற்பி.(29,30) 23 இன் N-டெர்மினஸுடன் இணைக்கப்பட்ட கொழுப்பு அமிலம், புரோலைன் எச்சங்கள் (இவை ஃபைப்ரிலேஷனைக் குறைக்கும்), மற்றும் C-டெர்மினல் அமைடு (ரிசெப்டர் பிணைப்புக்கு அவசியம்) ஆகியவை குச்சிப் பிரதிநிதித்துவங்களில் சிறப்பிக்கப்படுகின்றன.AMY3R ஆனது CTR (சாம்பல்) RAMP3 உடன் பிணைக்கப்பட்டுள்ளது (ஏற்பி-செயல்பாடு மாற்றியமைக்கும் புரதம் 3; ஆரஞ்சு).கட்டமைப்பு மாதிரியானது பின்வரும் டெம்ப்ளேட் கட்டமைப்புகளைப் பயன்படுத்தி உருவாக்கப்பட்டது: CGRP இன் சிக்கலான அமைப்பு (கால்சிட்டோனின் ஏற்பி போன்ற ஏற்பி; pdb குறியீடு 6E3Y) மற்றும் 23 முதுகெலும்பின் (pdb குறியீடு 7BG0) அபோ கிரிஸ்டல் அமைப்பு.(B) N-டெர்மினல் டிஸல்பைட் பிணைப்பு, எச்சம் 14 மற்றும் 17க்கு இடையே உள்ள உள் உப்புப் பாலம், "லியூசின் ஜிப்பர் மோட்டிஃப்" மற்றும் எச்சங்கள் 4 மற்றும் 11 க்கு இடையே உள்ள உள் ஹைட்ரஜன் பிணைப்பை உயர்த்தி 23ஐ பெரிதாக்கவும். (க்ரூஸ் டி, ஹேன்சனின் தழுவல் JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. டெவலப்மெண்ட் ஆஃப் காக்ரிலின்டைட் -நடிப்பு அமிலின் அனலாக். ஜே மெட் கெம். 2021 ஆகஸ்ட் 12;64(15):11183-11194.)
காக்ரிலின்டைட்டின் சில உயிரியல் பயன்பாடுகள்:
பசியின்மை மற்றும் ஆற்றல் சமநிலையைக் கட்டுப்படுத்தும் மூளைப் பகுதியான ஹைபோதாலமஸில் உள்ள நியூரான்களின் செயல்பாட்டை Cagrilintide மாற்றியமைக்க முடியும் (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).காக்ரிலின்டைடு ஓரெக்ஸிஜெனிக் நியூரான்களின் சுடுதலைத் தடுக்கிறது, இது பசியைத் தூண்டுகிறது, மேலும் பசியை அடக்கும் அனோரெக்ஸிஜெனிக் நியூரான்களை செயல்படுத்துகிறது.எடுத்துக்காட்டாக, காக்ரிலின்டைடு நியூரோபெப்டைட் ஒய் (NPY) மற்றும் அகுட்டி தொடர்பான பெப்டைட் (AgRP) ஆகியவற்றின் வெளிப்பாட்டைக் குறைக்கலாம், இரண்டு சக்திவாய்ந்த ஓரெக்சிஜெனிக் பெப்டைட்கள், மற்றும் ப்ரோபியோமெலனோகார்டின் (POMC) மற்றும் கோகோயின் மற்றும் ஆம்பெடமைன்-ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட டிரான்ஸ்கிரிப்ட் (CART) ஆகியவற்றின் வெளிப்பாட்டை அதிகரிக்கலாம். அனோரெக்ஸிஜெனிக் பெப்டைடுகள், ஹைபோதாலமஸின் ஆர்குவேட் நியூக்ளியஸில் (ரோத் மற்றும் பலர், 2018, பிசியோல் பிஹவ்).காக்ரிலின்டைடு லெப்டினின் திருப்திகரமான விளைவை மேம்படுத்தும், இது உடலின் ஆற்றல் நிலையைக் குறிக்கும் ஹார்மோனான.லெப்டின் கொழுப்பு திசுக்களால் சுரக்கப்படுகிறது மற்றும் ஹைபோதாலமிக் நியூரான்களில் லெப்டின் ஏற்பிகளுடன் பிணைக்கிறது, ஓரெக்ஸிஜெனிக் நியூரான்களைத் தடுக்கிறது மற்றும் அனோரெக்ஸிஜெனிக் நியூரான்களை செயல்படுத்துகிறது.காக்ரிலின்டைடு லெப்டின் ஏற்பிகளின் உணர்திறனை அதிகரிக்கலாம் மற்றும் லெப்டின் தூண்டப்பட்ட சிக்னல் டிரான்ஸ்யூசர் மற்றும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் 3 (STAT3) இன் ஆக்டிவேட்டரை செயல்படுத்துகிறது, இது மரபணு வெளிப்பாட்டில் லெப்டினின் விளைவுகளை மத்தியஸ்தம் செய்யும் டிரான்ஸ்கிரிப்ஷன் காரணி (Lutz et al., Folrontsand) .இந்த விளைவுகள் உணவு உட்கொள்ளலைக் குறைக்கும் மற்றும் ஆற்றல் செலவினங்களை அதிகரிக்கலாம், இது எடை இழப்புக்கு வழிவகுக்கும்.
படம் 2. Cagrilintide இன் தோலடி நிர்வாகத்திற்குப் பிறகு எலிகளில் உணவு உட்கொள்ளல் 23. (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la கார்னன்வில்லே டி லா. கிளாசன் டிஆர், ஜோஹன்சன் ஈ, ஃபுல்லே எஸ், ஸ்கைகெப்ஜெர்க் ஆர்பி, ரான் கே. காக்ரிலின்டைட்டின் வளர்ச்சி, நீண்ட காலம் செயல்படும் அமிலின் அனலாக். ஜே மெட் கெம். 2021 ஆகஸ்ட் 12;64(15):11183-11194.)
இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் கட்டுப்படுத்தும் இரண்டு ஹார்மோன்களான இன்சுலின் மற்றும் குளுகோகனின் சுரப்பை காக்ரிலின்டைடு கட்டுப்படுத்துகிறது.காக்ரிலின்டைடு கணையத்தில் உள்ள ஆல்பா செல்களில் இருந்து குளுகோகன் சுரப்பதைத் தடுக்கலாம், இது கல்லீரலில் அதிகப்படியான குளுக்கோஸ் உற்பத்தியைத் தடுக்கிறது.குளுகோகன் என்பது ஒரு ஹார்மோன் ஆகும், இது கிளைகோஜனின் முறிவு மற்றும் கல்லீரலில் குளுக்கோஸின் தொகுப்பைத் தூண்டுகிறது, இரத்த குளுக்கோஸ் அளவை அதிகரிக்கிறது.ஆல்ஃபா செல்களில் அமிலின் ஏற்பிகள் மற்றும் கால்சிட்டோனின் ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் காக்ரிலின்டைடு குளுகோகன் சுரப்பை அடக்குகிறது, அவை சுழற்சி அடினோசின் மோனோபாஸ்பேட் (cAMP) அளவுகள் மற்றும் கால்சியம் உட்செலுத்தலைக் குறைக்கும் தடுப்பு G புரதங்களுடன் இணைக்கப்படுகின்றன.கணையத்தில் உள்ள பீட்டா செல்களில் இருந்து இன்சுலின் சுரப்பதை காக்ரிலின்டைடு ஆற்றும், இது தசைகள் மற்றும் கொழுப்பு திசுக்களால் குளுக்கோஸ் உறிஞ்சுதலை மேம்படுத்துகிறது.இன்சுலின் என்பது ஒரு ஹார்மோன் ஆகும், இது கல்லீரல் மற்றும் தசைகளில் குளுக்கோஸை கிளைகோஜனாக சேமிப்பதை ஊக்குவிக்கிறது, மேலும் கொழுப்பு திசுக்களில் குளுக்கோஸை கொழுப்பு அமிலங்களாக மாற்றுகிறது, இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைக்கிறது.காக்ரிலின்டைடு பீட்டா செல்கள் மீது அமிலின் ஏற்பிகள் மற்றும் கால்சிட்டோனின் ஏற்பிகளுடன் பிணைப்பதன் மூலம் இன்சுலின் சுரப்பை மேம்படுத்தலாம், அவை தூண்டுதல் ஜி புரதங்களுடன் இணைக்கப்படுகின்றன, அவை சிஏஎம்பி அளவுகள் மற்றும் கால்சியம் வரத்தை அதிகரிக்கும்.இந்த விளைவுகள் இரத்த குளுக்கோஸ் அளவைக் குறைக்கலாம் மற்றும் இன்சுலின் உணர்திறனை மேம்படுத்தலாம், இது வகை 2 நீரிழிவு நோயைத் தடுக்கலாம் அல்லது சிகிச்சையளிக்கலாம் (க்ரூஸ் மற்றும் பலர், 2021, ஜே மெட் கெம்; டெஹெஸ்தானி மற்றும் பலர்., 2021, ஜே ஒபேஸ் மெட்டாப் சிண்ட்ர்.).
எலும்பு உருவாக்கம் மற்றும் மறுஉருவாக்கம் ஆகியவற்றில் ஈடுபடும் இரண்டு வகையான செல்களான ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட்கள் மற்றும் ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட்களின் செயல்பாட்டையும் காக்ரிலின்டைடு பாதிக்கலாம்.புதிய எலும்பு மேட்ரிக்ஸை உருவாக்குவதற்கு ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட்கள் பொறுப்பு, அதே சமயம் பழைய எலும்பு மேட்ரிக்ஸை உடைப்பதற்கு ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட்கள் பொறுப்பு.ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட்கள் மற்றும் ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட்களுக்கு இடையே உள்ள சமநிலை எலும்பு நிறை மற்றும் வலிமையை தீர்மானிக்கிறது.காக்ரிலின்டைடு ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட் வேறுபாட்டையும் செயல்பாட்டையும் தூண்டுகிறது, இது எலும்பு உருவாவதை அதிகரிக்கிறது.காக்ரிலின்டைடு ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட்களில் உள்ள அமிலின் ஏற்பிகள் மற்றும் கால்சிடோனின் ஏற்பிகளுடன் பிணைக்க முடியும், இது ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட் பெருக்கம், உயிர்வாழ்வு மற்றும் மேட்ரிக்ஸ் தொகுப்பு ஆகியவற்றை ஊக்குவிக்கும் உள்செல்லுலார் சிக்னலிங் பாதைகளை செயல்படுத்துகிறது (கார்னிஷ் மற்றும் பலர், 1996, பயோகெம் பயோஃபிஸ் ரெஸ் கம்யூன். ).ஆஸ்டியோபிளாஸ்ட் முதிர்வு மற்றும் செயல்பாட்டின் குறிப்பான ஆஸ்டியோகால்சினின் வெளிப்பாட்டை காக்ரிலின்டைடு அதிகரிக்கலாம் (கார்னிஷ் மற்றும் பலர், 1996, பயோகெம் பயோஃபிஸ் ரெஸ் கம்யூன்.).காக்ரிலின்டைடு ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட் வேறுபாட்டையும் செயல்பாட்டையும் தடுக்கலாம், இது எலும்பு மறுஉருவாக்கத்தைக் குறைக்கிறது.காக்ரிலின்டைடு ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட் முன்னோடிகளில் உள்ள அமிலின் ஏற்பிகள் மற்றும் கால்சிட்டோனின் ஏற்பிகளுடன் பிணைக்க முடியும், இது முதிர்ந்த ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட்களில் அவற்றின் இணைவைத் தடுக்கிறது (கார்னிஷ் மற்றும் பலர்., 2015).ஆஸ்டியோக்ளாஸ்ட் செயல்பாடு மற்றும் எலும்பு மறுஉருவாக்கம் (கார்னிஷ் மற்றும் பலர், 2015, போனிகே ரெப்.) ஆகியவற்றின் குறிப்பான டார்ட்ரேட்-ரெசிஸ்டண்ட் ஆசிட் பாஸ்பேடேஸின் (TRAP) வெளிப்பாட்டையும் Cagrilintide குறைக்கலாம்.இந்த விளைவுகள் எலும்பு தாது அடர்த்தியை மேம்படுத்தலாம் மற்றும் ஆஸ்டியோபோரோசிஸைத் தடுக்கலாம் அல்லது சிகிச்சையளிக்கலாம், இது குறைந்த எலும்பு நிறை மற்றும் அதிகரித்த எலும்பு முறிவு அபாயத்தால் வகைப்படுத்தப்படும் ஒரு நிலை (க்ரூஸ் மற்றும் பலர், 2021; டெஹெஸ்தானி மற்றும் பலர்., 2021, ஜே ஒபேஸ் மெட்டாப் சிண்ட்ர்.)
